2017年12月12日，国际知名期刊《eLife》杂志在线发表了中国科学院武汉病毒研究所周溪研究员课题组题为“A Picorna-like Virus Suppresses the N-end Rule Pathway to Inhibit Apoptosis”(小RNA类似病毒通过抑制宿主N端规则途径逃逸细胞凋亡)的研究论文，研究报道了病毒调控宿主N端规则研究进展。周溪研究员课题组博士后王赵玮博士、博士生夏晓玲为论文共同第一作者，周溪研究员为通讯作者。
细胞内蛋白质从合成到降解，其“寿命”(half-life)差异较大。一般来说，负责细胞必要结构的蛋白比较长寿，而负责信号调控的蛋白寿命往往较短。直到上世纪八十年代，MIT的Alexander Varshavsky教授才总结发现：蛋白的N端氨基酸的种类决定了其在细胞内的分解速率，这一规律适用于从原核到真核的所有生命形态，被称为“N端规则”(N-end rule)。而N端规则途径利用一组脱酰胺基、精氨酰基化作用，导致暴露出非稳定N端氨基酸的蛋白快速降解。该途径已被发现参与调控从原核到真核的各类生物学及疾病过程，如G蛋白信号、染色体稳定、细胞凋亡、NO信号、神经退行性疾病等。然而，对于侵染各种生命类型、利用及调控各类生物学过程的病毒来说，其是否能调控N端规则途径、进而影响蛋白寿命,目前尚无报道。
在该研究中，研究者们发现一种小rna类似病毒-果蝇C病毒(DCV)在感染果蝇的早期可以抑制细胞凋亡通路，并进一步发现DCV早期感染可以导致一种N端被切割形态的细胞凋亡抑制蛋白DIAP1的异常积累。在正常情况下，尽管这种N端被切割的短DIAP1具有较强的凋亡抑制能力，但因暴露了N端不稳定氨基酸(天门冬酰胺)，被发现会在凋亡激发过程中由N端规则途径迅速降解，从而最终“施放”细胞凋亡效应。更深入的研究发现，DCV早期感染可以特异性抑制N端规则途径中的脱酰胺基过程(deamidation)，从而延长暴露出N端不稳定氨基酸的短DIAP1的寿命，抑制细胞凋亡通路。该研究是首次发现病毒可以通过抑制N端规则途径调控蛋白“寿命”，并揭示了其分子机制;被《eLIFE》编辑评论为“opens a new gate in the field of the N-end rule pathway”(打开了N端规则途径领域的新的大门)，对深入理解各类病毒与N端规则的相互作用机制奠定了理论基础。
图：病毒感染抑制N端规则途径中的脱酰胺基过程，阻止短DIAP1降解，抑制细胞凋亡通路。
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A Picorna-like virus Suppresses the N-end Rule Pathway to Inhibit Apoptosis
原文摘要：
The N-end rule pathway is an evolutionarily conserved proteolytic system that degrades proteins containing N-terminal degradation signals called N-degrons, and has emerged as a key regulator of various processes. Viruses manipulate diverse host pathways to facilitate viral replication and evade antiviral defenses. However, it remains unclear if viral infection has any impact on the N-end rule pathway. Here, using a picorna-like virus as a model, we found that viral infection promoted the accumulation of caspase-cleaved Drosophila Inhibitor of Apoptosis 1 (DIAP1) by inducing the degradation of N-terminal amidohydrolase 1 (NTAN1), a key N-end rule component that identifies N-degron to initiate the process. The virus-induced NTAN1 degradation is independent of polyubiquitylation but dependent on proteasome. Furthermore, the virus-induced N-end rule pathway suppression inhibits apoptosis and benefits viral replication. Thus, our findings demonstrate that a virus can suppress the N-end rule pathway, and uncover a new mechanism for virus to evade apoptosis.
